V dôsledku ničivej vojny proti RDA a straty svojho najstaršieho syna čelia Jake Sully a Neytiri na Pandore novej hrozbe: Ash People, násilnému a mocichtivému kmeňu Na'vi vedenému bezohľadným Varangom. Jakeova rodina musí bojovať o svoje prežitie a budúcnosť Pandory v konflikte, ktorý ich tlačí na hranice ich emocionálnych a fyzických možností.
Pokračovanie hororu 28 rokov potom nadväzuje na dramatický záver predchádzajúcej časti. Dr. Kelson sa čoraz hlbšie ponára do výskumu alfy Samsona v nádeji, že nájde kľúč k pochopeniu vírusu zúrivosti. Medzitým je mladý Alfie vtiahnutý do fanatického kultu vedeného charizmatickým, no zvráteným Jimmym Crystalom. Jeho záujem o Kelsonov záhadný "Chrám kostí" sa postupne mení na nebezpečnú posadnutosť a Alfie s hrôzou zisťuje, že v tomto dystopickom svete nie sú najväčšou hrozbou infikovaní - ale preživší. A najmä Jimmyho banda, ktorej šialenstvo nepozná hraníc.
